Техника - молодёжи 1989-01, страница 14

вирусной РНК синтезирует ДНК, которая встраивается в хромосомы хозяина. Позднее этот «провирус» может при помощи клеточных ферментов обеспечить производство вирусных частиц Эти новые вирусы выходят из клетки-хозяина и способны заражать новые клетки. Такой сложный жизненный цикл ВИЧ позволяет ему, заражая клетки иммунной системы, ускользать елее действия.

Но как же с вирусом бороться? Исследователи из Национального института рака в США решили воздействовать на него лекарственными препаратами на том этапе жизненного цикла, когда происходит синтез вирусной ДНК обратной транскриптазой. Этот путь перспективен, поскольку обратная транскриптация не свойственна клеткам, которые поражает вирус. Ученых заинтересовали соединения, известные под названием ди-дезоксинуклеозидов, которые подавляют активность обратной транскриптазы Одно из таких соединений— азидотимидин (АЗТ), задуманный как противораковое средство, стал первым эффективным лекарством против СПИДа. С его помощью удается продлить жизнь и улучшить состояние больных.

Каким образом азидотимидин защищает клетки от ВИЧ? Дело в том, что по структуре он близок к нуклеотиду тимидину — одному из строительных блоков, из которых состоят ДНК и РНК- В клетке ферменты превращают АЗТ в АЗТ-три-фосфат, который обратная транскриптаза ошибочно включает в растущую цепь вирусной ДНК вместо нуклеотида тимидин-трифосфата. Однако образование следующей связи оказывается невозможным, потому что АЗТ-трифосфат не имеет гидроксильной группы, необходимой для образования связи со следующим нуклеотидом. Таким образом, синтез вирусной ДНК прекращается.

Есть в жизни вируса и другие уязвимые стадии. Когда провирус, спящий в клетке, активизируется, появляются РНК — копии вирусных генов. Эти молекулы служат матрицами для синтеза вирусных белков на клеточных рибосомах. Транскрипция (синтез матричных РНК) и трансляция (синтез белков) задаются специальными генетическими элементами провируса. Эти регуляторные механизмы впол

12

не могут стать мишенью противовирусной терапии.

На репликацию (воспроизводство) ВИЧ влияют некоторые белки, образуемые клеткой и даже вирусами, которые случайно могут заразить те же клетки, что и ВИЧ. Например, некоторым вирусам, родственным вирусу герпеса, свойствен белок, который может вызывать размножение ВИЧ. Поэтому есть надежда, что у больных, зараженных одновременно и ВИЧ, и таким вирусом, удастся задержать развитие СПИДа, контролируя второй вирус с помощью уже известных препаратов.

В ходе сборки вирусных частиц

Синцитии на снимке (слева) — это гигантские многоядерные структуры, которые образуются при слиянии клеток, зараженных вирусом иммунодефицита человека с незараженными. Такие образова-

исходные белки претерпевают изменения — расщепляются, присоединяют молекулы Сахаров. Эти процессы можно научиться нарушать. Наконец, такие противовирусные вещества, как интерферон, способны предотвращать сборку вирусных частиц и выход их из клетки.

Для того чтобы успешно лечить инфекцию ВИЧ, необходимо понять также, чем объясняется исчезновение в ходе болезни Т4-лим-фоцитов, играющих главную роль в работе иммунной системы. Первая причина — прямая гибель клеток в результате размножения в них вируса и массового выхода винил нежизнеспособны. Лекарственный препарат декстрансульфат, введенный в культуру клеток (на снимке с пр а-в а), предотвращает образование синцитий

Сегодня одним из наиболее эффективных лекарств против инфекции вируса СПИДа является азидотимидин — соединение, которое по структуре близко к тимидину (одному из пяти нуклеозидов, из которых строится цепь ДНК) Только молекула азидоти мидина в отличие от молекулы тимидина содержит не гидроксильную группу (ОН), а азидогруппу (N₃).

Лечебное действие азидотимидина основано на его способности блокировать синтез вирусной ДНК, то есть останавливать размножение вируса. Как же оно происходит?

Особый фермент вируса, обратная транскриптаза, отвечающая за синтез вирусной ДНК (она показана на рисунке желтым цветом), связывается с вирусной РНК, в которой «записана» вся информация о вирусе, и с короткой РНК (лизиновой тРНК 3) (7), которая служит затравкой для синтеза ДНК (5) идущего в каталитическом цент

ре (4) Направление синтеза показано стрелкой (I) Причем растущая цепь ДНК располагается в том же углублении (6) (бороздке) фермента, что и затравка.

Когда синтез ДНК завершен, другой фермент, так называемая РНКаза Н (она показана зеленым цветом), разрушает РНК, и на этом месте синтезируется вторая цепь ДНК Клеточные ферменты присоединяют по три фосфатные группы (они изображены разноцветными столбиками) к нуклеози-дам, из которых строится ДНК В нормальных условиях обратная транскриптаза отщепляет две фосфатные группы; остающаяся группа образует связь с гидроксильной группой на растущем конце ДНК (3). Если же вместо обычного нуклеозида присоединяется азидотимидин, дальнейший рост цепи становится невозможным, поскольку его азидогруппа (N₃) неспособна к образованию нужной связи В результате синтез вирусной ДНК прекращается