Тело человека №47, страница 10

РЕПРОДУКТИВНАЯ МЕДИЦИНА: Генетика

Генетический дефект

В основе заболевания лежит дефект белка -муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), обеспечивающего транспорт ионов хлора и натрия через мембраны клеток.

Муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости (CFTR) -белок, находящийся в мембранах эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки, располагаясь слоями, покрывают внешнюю поверхность (кожа) и полости тела. Они также образуют железистую слизистую оболочку, выстилающую изнутри дыхательные пути и кишечник.

ФУНКЦИЯ МУКОВИСЦИДОЗНОГО ТРАНСМЕМБРАННОГО РЕГУЛЯТОРА ПРОВОДИМОСТИ Белок CFTR является «посредником» между внутренней и внешней поверхностями клеточной мембраны. Он отвечает за транспорт ионов хлора и натрия и воды в клетку и из клетки.

Аномальная форма этого белка обеспечивает более низкий, чем в норме, уровень секреции воды и ионов из клетки. Помимо прочих симптомов, это приводит к следующему:

■ блокированию оттока секрета из поджелудочной железы;

I скоплению слизи в дыхательных путях (бронхиолах и бронхах);

■ аномальной абсорбции соли, выделяемой потовыми железами кожи.

Дефектный ген присутствует в каждой клетке организма больного. Однако только некоторые клетки (например, легочный эпителий) производят белок, закодированный этим дефектным геном муковисцидоза.

Муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости

Часть белка CFTR, внедрившаяся сквозь мембрану, которая отсутствует при муковисцидозе.

Клеточная мембрана

При муковисцидозе происходит поражение эпителиальных клеток кожи и внутренних органов, так как дефектный белок препятствует прохождению ионов через мембрану.

Ионы хлора

В норме ионы хлора выходят из клетки через мембрану. При муковисцидозе их транспорт нарушен, что приводит к накоплению слизи.

▲ Петли белка CFTR пронизывают мембрану, образуя канал, через который осуществляется транспорт ионов хлора и натрия из клетки и в клетку. При муковисцидозе этот белок не может внедриться в мембрану, поэтому выведение ионов из клетки нарушается.

Генетические мутации

Генетический материал организма представлен 23 парами хромосом, которые располагаются в ядрах всех клеток, за исключением красных клеток крови (эритроцитов). В каждом хромосомном наборе имеется одна пара хромосом, которые определяют пол человека. Остальные 22 пары называются аутосомами.

Каждый индивидуум наследует один хромосомный набор из 23 хромосом от матери, а другой - от отца. В результате

М На данной цветной карио-грамме изображен нормальный набор 23 пар хромосом. При муковисцидозе имеет место мутация 7-й хромосомы (обозначена кружком), которая ответственна за синтез белка CFTR.

человек является носителем двух отдельных копий каждого гена (так называемых аллелей). При аутосомно-рецессивных заболеваниях для проявления признаков болезни необходимо наличие двух мутированных аллелей.

МУТАЦИИ ГЕНА МУКОВИСЦИДОЗА Ген муковисцидоза, ответственный за продукцию белка CFTR, располагается в 7-й хромосоме. Этот ген был впервые обнаружен в 1989 году. На сегодняшний день в нем удалось выявить свыше 800 мутаций.

Наиболее распространенная мутация, Delta F508, встречается практически у всех этнических групп, но преобладает

у представителей белой европеоидной расы. В 70% мутированных генов у представителей этой расы обнаруживается мутация Delta F508. На долю других двадцати распространенных мутаций приходится от 2 до 15% мутированных генов в различных этнических группах.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДЕФЕКТНОГО ГЕНА Провести тестирование можно при наличии распространенных мутаций. Более редкие мутации можно обнаружить лишь путем полного анализа гена

Муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости

В норме белок CFTR пронизывает клеточную мембрану, обеспечивая транспорт ионов внутрь клетки и выход из нее. При муковисцидозе дефектный белок не может внедриться в мембрану, что приводит к скоплению ионов внутри клетки.

муковисцидоза. Эта дорогостоящая и трудоемкая процедура проводится достаточно редко. В настоящее время идентификация мутированных генов имеет ограниченную диагностическую ценность для определения прогноза заболевания.

Т На основе результатов ДНК-тестов пациентов с муковисцидозом и их ближайших родственников были созданы модели ДНК, характерные для больных, носителей гена и здоровых людей. Большинство больных имеют ДНК с дефектным геном муковисцидоза.